1978年，陈宝国毕业于中央戏剧学院表演系。1979年参演首部话剧《报童》。1981年主演首部电影《大渡河》。

1982年，主演个人首部电视剧，由王扶林执导，中央电视台拍摄并播出的《赤橙黄绿青蓝紫》，剧中饰演叛逆青年刘思佳一角，凭借该角色获得首届中国电视金鹰奖最佳男主角奖，并且成为新中国第一代青春偶像。

1986年，在武打片《神鞭》中饰演混混儿玻璃花。影片中陈宝国通过玩扇子和鼻烟壶、挖耳朵等细部动作丰富人物形象，为玻璃花的瞎眼和跛脚找出生活依据。

1990年，在电影《老店》中扮演全聚德掌柜杨明全，他在片中刻画了一位经历种种磨难的封建商人形象，凭借该片获得第3届中国电影表演艺术学会金凤凰奖表演学会奖。

1992年，在电视剧《北洋水师》中饰演民族英雄邓世昌。

1993年，与斯琴高娃、雷恪生合作出演电影《香魂女》，该片获得第43届柏林国际电影节金熊奖 。

1995年，与刘晓庆合作出演电视剧《武则天》，饰演文气懦弱的唐高宗李治；同年，与妻子赵奎娥一同参演电视剧《咱爸咱妈》，获得第16届中国电视剧飞天奖最佳男配角奖。

1996年，主演根据同名话剧改编的电视剧《小井胡同》，饰演一位破落的满清贵族文人查六爷。

1999年，主演电视剧《红岩》，剧中饰演心狠手辣的徐鹏飞。

2000年，主演英达执导的都市喜剧《一手托两家》。

2001年，主演郭宝昌执导的电视剧《大宅门》，饰演个性张扬，敢爱敢恨，具有强烈反叛精神的白景琦， [38-39]  获得中央电视台黄金时间观众最喜爱的优秀电视剧演员奖。并且该剧在央视一套首播后，以17.74点的收视率夺得2001年央视年度收视冠军；同年，主演古装刑侦探案剧《龙珠风暴》，饰演唐朝名相狄仁杰。

2002年，主演警匪剧《公安局长》，获得第21届中国电视金鹰奖观众喜爱的男演员奖。

2003年，领衔主演郭宝昌执导的电视剧《大宅门第二部》（亦称《大宅门》41-72集），饰演老年时期的白景琦。

2004年，与赵薇合作出演电视剧《京华烟云》，饰演一位博学多才、温文儒雅的 甲骨文专家姚思安。

2005年，主演胡玫执导的央视开年大戏《汉武大帝》，饰演雄才伟略、风流千古的一代霸主汉武帝，该剧展现了刘彻的一生，作为此剧的主演，陈宝国演绎了一个性格复杂的汉武帝，凭借该剧获得第25届中国电视剧飞天奖优秀男演员奖，第11届中国电影表演艺术学会金凤凰奖表演学会奖；同年，主演由香港TVB倾力打造的电视剧《一生为奴》，饰演恭亲王奕訢；以及主演古装历史剧《越王勾践》，饰演忍辱负重的勾践。

2007年，主演刘和平编剧，张黎执导的历史剧《大明王朝1566》，剧中饰演刚烈又阴柔的“另类”传奇帝王嘉靖帝； 同年，获得第5届“全国德艺双馨电视艺术工作者”荣誉称号。

2010年，根据中国作家老舍先生同名话剧改编的电视剧《茶馆》，剧中陈宝国突破以往塑造的帝王将相形象，饰演一个处在社会底层的小人物王利发。

2011年，由金牌编剧高满堂创作，孔笙执导的工人史诗大戏《钢铁年代》，饰演一个正义耿直的炼钢工人尚铁龙；同年，凭借《茶馆》、《钢铁年代》再次夺得第28届中国电视剧飞天奖优秀男演员奖。

2012年，再度参演“英雄无敌”系列电视剧之《正者无敌》，饰演大智若愚、命运多舛的川军统帅冯天魁，该剧成为四大卫视年度收视冠军，凭借该剧获得中央电视台2012中国电视剧明星盛典十佳男演员、最佳男演员奖。

2013年，在电视剧《大宅门1912》中再度饰演白景琦一角，获得第13届华鼎奖最佳男主角奖、全国观众最喜爱的影视明星奖；同年，再度获得“全国德艺双馨电视艺术工作者”荣誉称号。

2014年，主演电视剧《原乡》、《大河儿女》、《湄公河大案》陆续登录央视一套黄金档。在根据湄公河“10.5”案件改编的电视剧《湄公河大案》中，饰演公安部禁毒局局长江海峰。该剧在央视一套全国首播，以3.38个点和平均6.54个点的收视率创下央视一套2014年的单集和平均收视份额纪录，并且单集最高收视份额达到了9.89个点，位居全国卫视同时段收视冠军，凭借该剧获得第2届中美国际电视节最佳男演员奖；10月，参演由刘和平编剧的历史剧《北平无战事》，饰演阴险狠毒，城府极深的反派角色徐铁英，凭借该角色获得第5届澳门国际电视节最佳男主角奖； 12月，参演高满堂编剧、张新建执导的农民史诗剧《老农民》，并与冯远征二度合作，在剧中饰演憨厚朴实的农民牛大胆。

2015年6月，凭借在《老农民》中60年跨度的演出，获得第21届上海电视节白玉兰奖最佳男主角奖；9月，飞赴捷克拍摄二战题材电视剧《最后一张签证》，饰演一位中国驻奥地利外交官鲁怀山；12月，凭借《北平无战事》《老农民》《湄公河大案》《原乡》《大河儿女》五部剧获得第30届中国电视剧飞天奖优秀男演员奖，这是陈宝国从艺40年来第五次获得飞天奖（三届优秀男演员、一届最佳男配角 、一届杰出贡献艺术家）。

2016年，主演现代都市题材电视剧《典当行》。

2018年3月，出演高希希执导的古装历史剧《江山纪》，饰演明太祖朱元璋； 9月，主演刘江执导的电视剧《老酒馆》，饰演一位“闯关东”来东北的小人物陈怀海。

2019年2月，主演近代传奇剧《老中医》登录央视一套黄金档，剧中饰演“孟河医派”传人翁泉海。

2019年10月30日，陈宝国出任首届“金熊猫”国际传播奖评委会主席；11月21日，接任中国电视艺术家协会演员工作委员会会长；12月，凭借《老酒馆》获得第26届华鼎奖最佳男主角奖、第10届澳门国际电视节最佳男主角奖。