2008年，马思纯主演了正式出道演艺圈的首部作品，她与郭晓冬搭档主演了根据网络小说《爸爸我怀了你的孩子》改编的都市爱情剧《恋人》，并在剧中饰演了敢爱敢恨的女主角思纯；同年，马思纯还与檀健次、莫文蔚、蒋雯丽共同出演了电影《秘岸》。2009年，马思纯又出演了蒋雯丽执导的剧情片《我们天上见》。

2011年，马思纯与胡歌、陈柏霖、陈意涵合作出演了都市时尚剧《摩登新人类》，并在剧中饰演了知性聪慧的完美小姐温雪。

2012年，马思纯与范植伟搭档主演了现代情感电影《岁月无声》，并在剧中饰演了女主角杨朵朵，马思纯也凭借此片获得了中国电影表演艺术学会金凤凰最佳新人奖；随后，马思纯还与扎西顿珠搭档主演了系列都市时尚单元剧j《刷新3 7》之《小城故事多》，并在剧中饰演了如丁香花般的美丽女孩小苗。

2013年，马思纯与丹尼斯·吴搭档主演了治愈系爱情剧《未婚妻》，并在剧中饰演了单纯善良的女主角蓝小依；同年，马思纯还与黄轩、蒋雯丽、林栋甫共同出演了根据小说《爱比死更冷》改编的爱情电影《白相》。

2014年，马思纯先是与张国立、蒋雯丽、刘立合作主演了现代情感剧《爱情最美丽》，并在剧中饰演了善良纯真的80后气质女孩儿马晓灿；随后；马思纯又在与范冰冰、张丰毅、李治廷等人共同出演的古装人物传奇剧《武媚娘传奇》中饰演了命运悲惨的魏国夫人贺兰敏月；同年，马思纯又与陈都灵、欧豪、杨洋联袂主演了苏有朋的大银幕导演处女作《左耳》，她在片中饰演了个性张扬放肆且敢爱敢恨，犹如向日葵般妖艳的吧啦，马思纯则凭借在片中的不俗表现赢得了更多业内人士与观众的好评和关注，并首次获得台湾金马奖最佳女配角提名；此外，马思纯还与何润东、张钧甯共同主演了都市宠物爱情片《我的男友和狗》；以及，与孙俪、刘涛、马苏等人合作出演了战国宫廷传奇剧《芈月传》，而她在剧中则饰演了颇有心机的魏国公主魏颐。

2015年，马思纯与张若昀等人共同主演了青春校园喜剧片《奇葩朵朵》；随后，她与霍建华搭档主演了根据同名网络小说改编的悬疑爱情剧《他来了，请闭眼》，并在剧中饰演了温婉甜美且聪慧坚强的女主角简瑶，而该剧在搜狐视频播出期间的网络播放量便突破了十二亿次；同年，马思纯还与鹿晗、井柏然、王景春联袂主演了动作悬疑冒险片《盗墓笔记》，她在片中则饰演了拥有美貌且精明干练的女探险者阿宁 ，该片在上映后则取得了超过十亿人民币的票房成绩；此外，她还客串出演了根据吴若甫真实经历改编的现代警匪片《解救吾先生》。

2016年，马思纯的第一部作品是与井柏然等人合作主演的现代警匪悬疑片《风中有朵雨做的云》；随后，她还与盛一伦搭档主演了根据橘花散里小说《将军在上我在下》改编的古装爱情剧《将军在上》，并在剧中饰演英俊潇洒且武功高强的英武女将军叶昭 ；同年，马思纯还参与了赖声川执导的时代话剧《如梦之梦》的演出活动； 9月，其与周冬雨合作主演的现代言情片《七月与安生》在全国公映，她在片中饰演了美丽善良却又拥有反叛心理的优等生七月，而马思纯也凭借该片获得了第53届台湾电影金马奖最佳女主角的殊荣。

2017年5月，马思纯确定与陈伟霆搭档主演现代都市励志剧《橙红年代》，而她则在剧中饰演才貌双全且敢爱敢恨，有胆有识又温婉柔情的麻辣警花胡蓉；8月，其出演的古装探案片《狄仁杰之四大天王》杀青；9月，马思纯又凭借《左耳》获得了第16届中国电影表演艺术学会金凤凰奖学会奖 ；随后，她还首次人选福布斯中国名人榜，并位列第七十九。

2018年3月，马思纯开始以固定嘉宾的身份参加情境益智互动推理秀《我是大侦探》；4月30日，她参加了 中央电视台五四青年节晚会的录制，而她在晚会上则获得了“五月的鲜花”优秀青年演员的称号 ；5月，其领衔主演的现代剧情片《荞麦疯长》在重庆开机；8月，她还入选了福布斯中国“30位30岁以下精英”榜（娱乐领域）。

2019年伊始，马思纯以固定嘉宾身份参加的中国首档社会公益性科技节目《智造将来》开播；随后，她又主演了都市情感励志剧《加油，你是最棒的》，并为该剧的拍摄增肥十五斤 ；4月4日，其主演的《风中有朵雨做的云》上映，同时她也与众主演合唱了该片的主题曲《一场游戏一场梦》；5月，马思纯与众多艺人联袂主演的民国剧情片《第一炉香》开机；8月，她还第二次入选了福布斯中国名人榜，而其排名则上升到了第61位。2019年10月，出演爱情电影《大约在冬季》。10月18日，由浙江卫视制作的原创表演类综艺节目《我就是演员之巅峰对决》曝光首发阵容海报，马思纯担任女嘉宾 。