1974年，周润发顺利从训练班毕业，经过短暂的龙套生涯，周润发就得到了演出的机会。1975年，出演的由萧笙、李惠民、陈宇超联合执导的古装爱情剧《红楼梦》播出，周润发在剧中饰演蒋玉函。1976年，出演的由张森执导的剧情电影《投胎人》上映；4月，与刘志荣、黄杏秀合作出演的喜剧《新苏小妹三难新郎》播出，在剧中饰演王安石之子王雱；9月，与余安安、林建明联袂主演的剧情片《池女》首映；同年，与张午郎、黄杏秀合作主演的剧情电影《捞家邪牌姑爷仔》上映。

1977年，与汪明荃、南红合作出演了家庭剧《家变》，周润发在剧中饰演廉政公署人员何严明；同年，出演动作犯罪电影《入册》。1978年1月，与廖咏湘领衔主演的剧情电影《爱欲狂潮》首映；8月，出演的歌舞电视剧《青春热潮》播出；随后，与刘嘉玲、吴孟达等人合作出演的恐怖惊悚剧《幻海奇情》首播；同年，与赛祝娟领衔主演的剧情电影《O女》上映，周润发在电影中饰演澳门富家子管厌平。

1979年，与任达华领衔主演了剧情类电视剧《有楼收租》，周润发在该剧中饰演黑社会成员阿龙；随后，其主演的悬疑剧《龙潭群英》首播；同年，与廖伟雄、郑裕玲、欧阳佩珊等人联袂主演了家庭爱情剧《网中人》，周润发在剧中饰演中大工商管理系毕业生程纬。

1980年，主演了由余允抗执导的犯罪喜剧片，在片中饰演年少气盛的阿杰；3月，与吕良伟、赵雅芝领衔主演的民国剧《上海滩》在无线电视台播出，周润发在剧中饰演矛盾、犹豫、冷酷的许文强；4月，与郑裕玲、任达华合作主演的家庭类电视剧《亲情》首播，周润发在剧中饰演石启泰的次子石晖；同年，主演了由王天林执导的动作喜剧电影《懵女大贼傻侦探》，周润发在电影中饰演杀手梁标；随后，领衔主演了喜剧动作片《金榜英雄》（又名《系咁先》），在片中饰演刚从警校毕业的朱嘉华。

1981年，李修贤、吴孟达合作主演的动作电影《执法者》首映，在电影中饰演杀手吴滔；随后，与郑裕玲、吕良伟合作主演的江湖剧《鳄鱼潭》播出，在剧中饰演苏州浪子欧阳汉；4月，与谢贤、汪明荃领衔主演的电视剧《千王群英会》播出，在剧中饰演略懂千术的阿龙；同年，与钟楚红领衔主演的剧情片《胡越的故事》首映，在片中饰演越南华裔胡越；6月，与郑裕玲共同主演的剧情类电视剧《火凤凰》播出，周润发在剧中饰演大毒枭倪正的儿子倪俊；此外，还与吕良伟合作主演了剧情类电视剧《前路》。

1982年，与刘德华、陈秀珠合作主演的古装剧《苏乞儿》首播，周润发在剧中饰演以开设武馆维生的苏灿；随后，主演了由余凯荣执导的武侠剧《孤城客》，在剧中饰演欧阳谦的私生子柳迟；同年，与钟楚红领衔主演惊悚电影《猎头》，在电影中饰演参加过越战的阮力；此外，周润发还与梁家仁一同主演了剧情电影《巡城马》。

1983年1月，与赵雅芝、曾江合作主演的电视剧《播音人》播出，在剧中饰演从英国学成归来的韦业昌；3月，领衔主演的剧情电影《血汗金钱》上映，在电影中饰演龙虎武师子弹；8月，与梁朝伟、任达华联袂主演的电视剧《北斗双雄》首播，周润发在剧中饰演跑龙套的电影替身于凡；12月，与郑裕玲合作主演的剧情片《花城》上映，在片中饰演小提琴手广平。

1984年，与陈秀珠、戚美珍等人联合主演的武侠剧《笑傲江湖》首播，周润发在剧中饰演令狐冲；8月，与缪骞人领衔主演的爱情片《倾城之恋》首映，周润发在片中饰演南洋巨商之子范柳原；9月，主演的由于仁泰执导的鬼片《灵气逼人》首映，周润发在片中饰演探员发仔；同年，与万梓良、叶童联合主演剧情电影《等待黎明》，在电影中饰演自幼在戏班中长大的叶剑飞，周润发凭借该电影获得了第4届香港电影金像奖最佳男主角提名、第30届亚太影展最佳男主角和第22届台湾电影金马奖最佳男主角奖。

1985年，主演的由叶成康执导的电视剧《大香港》首播，周润发在剧中饰演骆中兴；6月，与缪骞人、钟楚红合作主演的剧情片《女人心》上映，周润发凭借该电影获得了第5届香港电影金像奖最佳男主角提名；同年，参与演出的古装剧《杨家将》播出，在剧中饰演吕洞宾；随后，与梁朝伟、刘嘉玲共同主演的警匪剧《新扎师兄续集》开播，在剧中饰演内地医生张竟成；10月29日，与郑则仕、郑文雅联袂主演的剧情电影《何必有我?》首映，在电影中饰演KOKO的男友周主任。

1986年，与郑文雅领衔主演了爱情片《初一十五》；2月21日，主演的由杨凡执导的剧情片《玫瑰的故事》首映，在片中饰演女主玫瑰的哥哥；2月，与朱宝意、蓝洁瑛合作主演的剧情电影《奇缘》，饰演香港设计师祖；4月，与林青霞、杨雪仪共同主演了剧情片《梦中人》，饰演管弦乐团的首席指挥宋羽；6月，出演的由尔冬升执导的剧情电影《癫佬正传》上映，在电影中饰演患有先天性精神病的阿松；随后，与王祖贤、钟镇涛、梅艳芳领衔主演的喜剧片《杀妻2人组》上映，在片中饰演足球好手阿发；8月，与狄龙、张国荣领衔主演了动作电影《英雄本色》，在电影中饰演香港某伪钞集团的主将Mark，该片最终以3465万港元的票房成为当年的年度票房冠军，并打破了香港电影的票房记录，而周润发也凭借该电影获得了第6届香港电影金像奖最佳男主角奖 ；同年，其出演的由关锦鹏执导的剧情片《地下情》上映，在片中饰演警探蓝振强，周润发凭借该电影获得了第6届香港电影金像奖最佳男配角提名；10月，与钱小豪、张曼玉合作主演的恐怖奇幻片《原振侠与卫斯理》上映，在片中饰演原振侠之友卫斯理；此外，周润发还与王祖贤、吕方合作主演了喜剧片《义盖云天》，在片中饰演督察何定邦；11月，主演了由陆剑明执导的剧情片《你情我愿》。

1987年，周润发与李修贤、孙越领衔主演了动作片《龙虎风云》，在片中饰演当了多年卧底的警察高秋，周润发凭借该电影获得了第7届香港电影金像奖最佳男主角奖；随后，与刘德华、万梓良等人合作主演剧情片《英雄好汉》，饰演黑社会大佬剂哥；3月，主演的由刘家荣执导的电影《小生梦惊魂》上映，在电影中饰演一位探长；同年，与柯俊雄、李修贤等人合作主演的动作电影《义本无言》上映；5月，与柯俊雄、万梓良等人合作主演的电影《江湖情》首映，在电影中饰演帮助林定国的李阿剂；6月，主演了由王晶执导的喜剧片《精装追女仔》，饰演在修车店工作的烂口发；7月，与钟楚红、陈百强合作主演了爱情片《秋天的童话》，在片中饰演在唐人街打工的船头尺，周润发也凭借该片获得了第7届香港电影金像奖最佳男主角提名、第24届台湾电影金马奖最佳男主角奖；7月30日，周润发与邓光荣、谢贤联袂主演的动作片《江湖龙虎斗》上映，在片中饰演与陈伟伦结为异姓兄弟的张浩天；10月，与钟楚红、王小凤等人合作主演了剧情电影《鬼新娘》，在电影中饰演事业一事无成的阿搏；11月，与梁家辉、张耀扬领衔主演的动作电影《监狱风云》上映，在电影中饰演因嗜赌成性误杀妻子而入狱的钟天正，周润发凭借该电影获得了第7届香港电影金像奖最佳男主角提名；同年，其个人首张音乐专辑《12分十分寸》发行，该专辑收录了同名歌曲《12分十分》以及歌曲《大丈夫日记》；12月，其与张国荣、狄龙联袂主演的动作片《英雄本色2》首映，在片中饰演纽约华人餐馆的老板阿健。

1988年，周润发出演了由王晶执导的喜剧片《精装追女仔2》；随后，与黄百鸣、张学友等人领衔主演了喜剧电影《八星报喜》，在电影中饰演娘娘腔的花花公子方剑郎，该电影以3709万港币的成绩取得了1988年香港电影的票房冠军；3月，与李元霸、利智合作主演的动作喜剧电影《老虎出更》上映，饰演警界老油条阿辉；7月，与王祖贤、利智领衔主演的爱情片《长短腿之恋》上映，周润发在片中饰演司机梁少祖；随后，其与王祖贤、叶倩文等人联袂主演的喜剧片《大丈夫日记》上映，在片中饰演任职于金融机构的周定发，并与王祖贤、叶倩文一同演唱了电影的同名主题曲《大丈夫日记》，该主题曲也获得了第8届香港电影金像奖最佳原创电影歌曲提名；同年，周润发主演了由霍耀良执导的喜剧电影《公子多情》，在电影中饰演来自大陆的青年前进发；9月，主演的由方令正执导的剧情文艺片《郁达夫传奇》上映，在片中饰演中年时期的文学家郁达夫；10月，与曾江、于芷蔚合作主演了剧情电影《再见英雄》，饰演陈炳春的长子阿雄；12月，周润发的第二张音乐专辑《旧情人》发行；12月21日，主演的由孙仲执导的动作电影《义胆红唇》上映，在电影中饰演个性沉着稳重的李志超。

1989年，其与张艾嘉、黄坤玄等人共同主演了剧情电影《阿郎的故事》，在片中饰演曾是出色的赛车手的阿郎，周润发凭借该电影获得了第9届香港电影金像奖最佳男主角奖；6月，与钟楚红、张耀扬合作主演的剧情电影《伴我闯天涯》上映，周润发在片中饰演警察阿猫；随后，周润发与李修贤、叶倩文、朱江合作主演了动作片《喋血双雄》，在片中饰演杀手小庄；8月，主演了由黄泰来执导的剧情电影《我在黑社会的日子》，饰演洪兴社龙头李坤的儿子李万豪，并演唱了该电影的主题曲《飞砂风中转》；同年，与梅艳芳、梁家辉领衔主演了动作片《英雄本色3：夕阳之歌》，在片中饰演越南华侨Mark；12月，与刘德华、王祖贤领衔主演的剧情电影《赌神》上映，饰演赌神高进，周润发凭借该电影获得了第9届香港电影金像奖最佳男主角提名。

1990年，与张艾嘉、利智、郑丹瑞等人合作主演的喜剧片《吉星拱照》上映，周润发在片中饰演香港富豪林宝生；同年，其客串出演了由王晶执导的喜剧片《赌侠》，在片中饰演赌神高进。

1991年，周润发与张国荣、钟楚红领衔主演了剧情电影《纵横四海》，在电影中饰演艺术品大盗阿海，周润发凭借该电影获得第11届香港电影金像奖最佳男主角提名；同年，主演了由林岭东指导的动作电影《监狱风云Ⅱ逃犯》，在片中饰演资深囚犯钟天正。

1992年，与郑裕玲、刘嘉玲合作主演的喜剧电影《我爱扭纹柴》上映，周润发在电影中饰演吴山水；随后，主演了由吴宇森执导的动作片《辣手神探》，饰演重案组神枪手袁浩云；同年，与任达华、黄秋生等人联合主演了动作电影《侠盗高飞》，饰演担任保安的神枪手高飞。

1994年，周润发与吴倩莲、刘家辉等人合作主演的动作片《花旗少林》上映，在片中饰演美籍华人张正，周润发凭借该电影获得了第14届香港电影金像奖最佳男主角提名；同年，出演了由张文干执导的剧情电影《仙人掌》；此外，周润发与梁家辉、吴倩莲领衔主演的喜剧动作电影《赌神2》上映，在片中饰演赌神高进。

1995年，与叶童领衔主演了动作电影《和平饭店》，在电影中饰演江湖杀手阿平，此外周润发也是该电影的编剧之一，周润发也凭借该电影获得了第15届香港电影金像奖最佳男主角提名。1998年，其主演的由安东尼·福奎阿执导的动作片《替身杀手》在美国上映，周润发在片中饰演来自中国大陆的冷面杀手李强；同年，美国芝加哥市长将1月12日命名为“周润发纪念日”以表扬他对电影业的贡献。

1999年，与马克·沃尔伯格合作主演了动作片《再战边缘》，在片中饰演亦正亦邪的华人警官陈力；同年，与朱迪·福斯特领衔主演的剧情电影《安娜与国王》上映，在电影中饰演泰国国王蒙空。

2000年，周润发与杨紫琼、章子怡联袂主演的剧情片《卧虎藏龙》上映，在片中饰演一代大侠李慕白，周润发凭借该电影获得了第20届香港电影金像奖最佳男主角提名、第2届美国亚裔艾美奖最佳男主角。

2003年4月，与西恩·威廉·斯科特、杰米·金等人联合主演的动作电影《防弹武僧》上映，周润发在片中饰演一个来自中国西藏的无名武僧；10月，获得了香港特区政府颁发的银紫荆星章，周润发也成为继成龙之后，获得银紫荆星章的第二位艺人。

2005年1月，在香港大学的民意调查“2004香港娱乐圈大民调”中位列港人最受欢迎演员之首；3月，在香港影视娱乐博览会上，周润发凭借在电影《英雄本色》所饰演的Mark一角获得最难忘电影角色奖；9月8日，客串出演的由伍仕贤执导的电影《独自等待》上映，周润发在片中饰演自己 ；11月，被中国电影表演艺术学会评为“中国电影百年百位优秀演员”之一。2006年，与巩俐、刘烨、周杰伦合作主演的古装电影《满城尽带黄金甲》上映，在电影中饰演大王，周润发凭借该片获得了第26届香港电影金像奖最佳男主角提名。

2007年3月，与斯琴高娃、赵薇合作出演的剧情电影《姨妈的后现代生活》首映，在片中饰演表面是道貌岸然、彬彬有礼的中年男子潘知常，周润发凭借该电影获得第27届香港电影金像奖最佳男配角提名；4月，由于合约、剧本等原因宣布拒绝在电影《赤壁》中出演周瑜一角 ；同年，周润发获得了美国亚洲卓越奖颁奖礼颁发给他的终身成就奖；此外，周润发获得了杰出亚裔终身成就奖；5月，与约翰尼·德普、奥兰多·布鲁姆合作出演的动作电影《加勒比海盗3：世界的尽头》在美国上映，周润发在片中饰演新加坡的海盗头子啸风。

2008年，与乔纳森·莱斯·梅耶斯、拉妲·米契尔合作主演的剧情片《黄石的孩子》，饰演新四军战士陈汉生。2009年，周润发与贾斯汀·查特文、艾米·罗森等人联袂主演了根据日本同名动漫改编的魔幻电影《七龙珠》，饰演悟饭的老友武天。

2010年，与陈建斌、周迅合作主演的传记电影《孔子》上映，饰演孔子，周润发也凭借该电影获得第30届香港电影金像奖最佳男主角提名 、第14届中国电影华表奖优秀境外华裔男演员奖；同年，与约翰·库萨克、巩俐共同主演的谍战片《谍海风云》上映，饰演上海的黑帮老大安东尼·兰亭；此外，周润发还与姜文、葛优领衔主演了剧情片《让子弹飞》，在片中饰演鹅城恶霸黄四郎。

2011年，与刘德华、方中信、冯巩等人合作出演的中国共产党建党九十周年献礼影片《建党伟业》上映，周润发在片中饰演袁世凯。2012年6月，周润发获得第十五届上海国际电影节电影频道华语电影杰出贡献奖；同年9月26日，与刘亦菲、苏有朋等人领衔主演的古装剧情电影《铜雀台》公映，周润发在电影中饰演曹操；12月21日，与洪金宝、黄晓明联袂主演的电影《大上海》首映，周润发在片中饰演中年时期的成大器。

2013年，在“新浪2012微博之夜庆典”上，周润发凭借电影《铜雀台》和电影《大上海》获得年度风云人物。2014年1月31日，周润发与谢霆锋、杜汶泽合作主演的喜剧片《澳门风云》上映， 饰演魔术手石一坚和赌神高进。同日，与甄子丹、郭富城领衔主演的动作神话电影《西游记之大闹天宫》首映，周润发在电影中饰演玉皇大帝。

2015年2月19日，其与张家辉、刘嘉玲、余文乐等人联袂主演的喜剧电影《澳门风云2》上映，周润发在电影中饰演魔术手石一坚以及赌神高进；9月2日，与张艾嘉、汤唯、陈奕迅合作主演的爱情喜剧电影《华丽上班族》上映，在片中饰演众信集团董事长何仲平。

2016年2月8日，与刘德华、张家辉、张学友等人合作主演的动作喜剧片《澳门风云3》在中国大陆上映，周润发在电影中饰演魔术手石一坚和赌神高进；7月8日，其参演的由梁乐民、陆剑青联合执导的警匪片《寒战2》上映，周润发在片中饰演大律师简奥伟。

2018年9月30日，周润发与郭富城、张静初、冯文娟等人合作主演的动作犯罪电影《无双》在中国大陆上映，在片中饰演造假集团的大佬吴复生和香港警察吴志辉，该电影在中国大陆最终达到了12.7亿的票房，周润发也凭借该电影获得第38届香港电影金像奖最佳男主角提名 、第14届中美电影节年度最佳男主角奖。